摘要： 研究人员构建出一种与正常TNFα基因不同的版本,它不可能诱导出非特异性的炎症.携带这种基因版本的质粒然后被整合到特殊的纳米颗粒中,其中这种纳米颗粒不仅保护DNA在通过血液进行运送途中不失活,而且还允许它靶向肿瘤.利用细胞培养物进行的实验证实利用这些纳米颗粒处理过的肿瘤细胞合成大量的TNFα.相关研究结果于2012年11月13日在线发表在Molecular Therapy期刊上.
有大量的有效抗癌试剂在我们的周围.问题是它们经常不能到达实体瘤中的所有细胞.一种新的基因运送工具可能提供一种方法来追踪肿瘤靶标.
很多类型的肿瘤形成一种紧密的实体.尽管已知很多药物对癌细胞是有毒性的,但是它们经常很难到达肿瘤的内部.比如,一旦进行静脉注射，" 细胞毒性药物可能只能够穿过实体瘤的最外层.在一项新的研究中,德国路德维希马克西米利安慕尼黑大学(Ludwig Maximilian Muenchen Unitversitaet, LUM)药物学家Manfred Ogris博士领导的一个研究小组如今开发出一种新类型的基因运送工具,从而通过给肿瘤运送氧气和营养的血管网络来运送这些药物到它们的靶标.
大的肿瘤需要局部的血液供应来持续生长,并且能够诱导新血管形成.由此形成的血管结构要比正常的血管更加具有穿透性,因此应当能够促进细胞毒素运送.然而,淋巴系统在肿瘤中并不能最佳地发挥作用,而且与淋巴积累相关联的负压(back-pressure)也限制药物扩散.当这发生时,作为促炎功能的一部分,肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor α, TNFα)能够增加血管通透性,其中这种细胞因子能够直接杀死肿瘤细胞.
TNFα已经与用于治疗四肢中的肌肉肿瘤的化疗药物进行组合使用,但是在这种情形中,局部血管结构必须通过手术进行切断.
Ogris说,"不幸的是,治疗上有效的TNFα剂量不能进行全身注射,这是因为这会导致有机体体内全部血管激活和破坏.基于这种原因,人们不可能在内脏器官的肿瘤中使用这种方法或者利用这种方法对抗分散性转移瘤."
一种利用基因疗法的新策略可能提供一种解决这个问题的方法：直接地和特异性地运送TNFα基因到肿瘤细胞中.如果这种策略发挥作用的话,那么肿瘤细胞自己能够产生和分泌这种细胞因子,从而确保它们在局部的浓度足够高以便使得只在肿瘤周围的血管变得通透起来.论文第一作者Baowei Su博士解释道,"我们首先设计一种TNFα基因版本以便允许这种蛋白大量的产生."
通过与来自德国慕尼黑理工大学和慕尼黑亥姆霍兹中心的研究人员合作,LUM研究团队构建出一种与正常TNFα基因不同的版本,它不可能诱导出非特异性的炎症.携带这种基因版本的质粒然后被整合到特殊的纳米颗粒中,其中这种纳米颗粒不仅保护DNA在通过血液进行运送途中不失活,而且还允许它靶向肿瘤.利用细胞培养物进行的实验证实利用这些纳米颗粒处理过的肿瘤细胞合成大量的TNFα.相关研究结果于2012年11月13日在线发表在Molecular Therapy期刊上,论文标题为"Systemic TNFα Gene Therapy Synergizes With Liposomal Doxorubicine in the Treatment of Metastatic Cancer".
然而,单独利用装载的纳米颗粒进行处理只对肿瘤细胞表现出moderate effect,但是当与 DNA嵌入性药物阿霉素(doxorubicin),一起给药时,它对肿瘤细胞生长的影响获得显著性地提高.阿霉素抑制DNA复制,并且能够被脂质体包裹.将这种药物整合到直径100纳米的脂质体中将降低副作用,并且增加它在血液循环中的半衰期,从而使得它比未被包裹的药物制剂更加有效.
当患有神经胶质瘤或者接受人肝癌异种移植物的小鼠首先接触携带TNFα基因的纳米颗粒并且随后用阿霉素处理时,研究人员实时观察到这种药物肿瘤组织中积累.确实,在一些情形中,这种组合足以阻止肿瘤生长,甚至在已接受三次组合治疗的动物体内也是如此.这一发现提示着经常限制化疗疗效的耐药性在这种条件下并不会产生.
除了消除原发性肿瘤之外,一个成功的疗法必须能够杀死转移到其他组织中的肿瘤.当研究人员研究患有神经胶质瘤的小鼠或者携带植入的人结肠癌并且已转移到肝脏中的小鼠时,他们发现这种新的治疗策略也显著性地降低转移瘤的生长.Ogris说,"TNFα可能在与其他的药物和其他的治疗方案组合使用时也是有用的.我们如今计划优化我们的基因运送系统,并且希望我们能够很快对这种新方法进行临床前测试."
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