摘要： 美国宾西法尼亚大学和加利福尼亚大学的研究人员首次证明了人类淋巴瘤和淋巴瘤小鼠模型中的UPR是活跃的.更重要的是,当UPR未被激活时,淋巴瘤细胞会自然地发生细胞死亡.相关研究结果发表在The Journal of Clinical Investigation上.
一个名为“未折叠蛋白响应(Unfolded Protein Response,UPR)”的信号通路是细胞对其内部未折叠或错误折叠的蛋白质产生响应的程序,能够帮助肿瘤细胞在淋巴瘤的发展过程中逃避程序性细胞死亡.
本项研究由美国宾西法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤学系的助理研究员Lori Hart博士和副教授Constantinos Koumenis博士,以及加利福尼亚大学泌尿科的副教授Davide Ruggero博士领导.他们首次证明了人类淋巴瘤和淋巴瘤小鼠模型中的UPR是活跃的.更重要的是,当UPR未被激活时,淋巴瘤细胞会自然地发生细胞死亡.相关研究结果发表在The Journal of Clinical Investigation上.
依赖PEPK的UPR被认为负责了依赖Myc的肿瘤形成.c-Myc水平的升高增加了合成蛋白的量.合成蛋白与分子伴侣含量的失衡诱导了PEPK激酶的激活.PEPK进而磷酸化了转录因子elF2a(其作用是减少蛋白的合成率).另外,elF2a的磷酸化又增加了负责激活细胞自噬过程的转录因子ATF4.细胞自噬又被认为能抑制细胞死亡.因此在蛋白合成和细胞自噬方面,PEPK和elF2a的联合效应导致了细胞死亡的减少.
研究部门负责人Koumenis说：“我们这项工作的意义在于,这一信号通路的组成元件可能成为有吸引力的抗肿瘤靶标,特别是对淋巴瘤来说.事实上,我们发现的在UPR中发挥中心作用的一种名为PERK的激酶已经被包括学术界和医药生产领域的多个研究团体作为一种特殊的抑制剂利用.”
致癌基因c-Myc能自相矛盾的既激活细胞增殖,也激活细胞死亡.当细胞发生癌变时,c-Myc诱导的细胞死亡被绕开了,进而促进了肿瘤形成.Ruggero实验室的博士后Tom Cunningham说：“c-Myc过表达细胞的一个关键特征是,对Myc致癌作用必要的那些蛋白的合成比率增加了.Myc肿瘤细胞利用这种异常的蛋白生产来阻断细胞凋亡并促进CPR.这些癌细胞依靠Myc诱导的蛋白丰度的增加来生存.因此,靶向Myc原癌基因通路下游蛋白的合成可能为将来采用新方法治疗癌症打开一扇窗.”
内质网是细胞内新生蛋白质折叠的地方,未折叠的蛋白质在内质网中的积累会起始一个应激程序UPR来维持细胞的生存.通常当折叠所需的蛋白或分子伴侣的数量出现不平衡时,UPR就会起作用,专门帮助蛋白质折叠.
小鼠和人类淋巴瘤的分析结果均显示,与正常组织相比,UPR呈现出了异常高的水平.利用多种遗传学模型,这两个团队与美国和欧洲其它一些实验室的研究人员合作证实了Myc特异性地激活了UPR的一个关键元件,进而通过细胞自噬增加了细胞的生存率.
细胞自噬是一个存活信号通路,当细胞处于压力条件下时,它能允许一个细胞回收受损的蛋白质,重用受损的部分作为原料来维持细胞的进一步增长.癌细胞可能很喜欢细胞自噬,因为在营养限制和缺氧的条件下,这个先天反应也许是维持肿瘤细胞存活的一个关键手段.
研究人员重点观察了UPR中一种关键蛋白PERK被抑制后的效果,他们发现,这种抑制显著地降低了Myc诱导的细胞自噬和肿瘤形成.更重要的是,药物或基因介导的对细胞自噬的抑制增加了依赖Myc的细胞死亡.
Koumenis说：“我们的发现表明了UPR可以增强c-Myc对淋巴瘤的诱导作用,并暗示抑制UPR或许能特异并有效地对c-Myc过表达的癌细胞.从这点来看,UPR基本上充当了细胞内的一个可变电阻,来平衡Myc在介导失控的细胞复制和促进细胞死亡两方面的作用.”
然而,Koumenis表示,还需要进一步的研究来证明PERK的抑制会对正常组织产生何种潜在的影响.“尽管我们的实验和其它一些实验的数据均暗示PERK对动物肿瘤生长的抑制是可行的,但是另外还有一些研究指出PEPK在分泌组织例如胰腺的功能发挥过程中起关键作用.在接下来的几年内,仔细地检测新的PERK抑制剂在淋巴瘤或其它恶性肿瘤动物模型中的效果应该可以解决这一疑问,并为这些试剂的新临床测试打开大门.”
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